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Nature子刊解析萬能抗癌miRNA

發表于 2013/9/15 13:07:33 來源:Nature

來自德克薩斯MD安德森癌症中心的研究人員發現,一個叫做miR-200microRNAs家族可通過抑制腫瘤編織新的血管支持自身的能力,阻斷腫瘤的發展和轉移。研究報告發表在910的《自然通訊》(NatureCommunications)雜志上。

研究人員發現,如果肺癌、卵巢癌、腎癌或三陰性乳腺癌患者體内表達高水平的miR-200,這些患者壽命會更長一些。隨後一系列的實驗首次證實,miR-200通過靶向細胞因子IL-8CXCL1,抑制了新血管形成。“在所有4種癌症小鼠模型中,用納米顆粒運送miR-200阻斷了新血管形成,減小了腫瘤負荷,抑制了癌症轉移,”論文的資深作者、婦科腫瘤學教授AnilSood博士說。

該研究小組的研究結果突顯了納米顆粒運送的miR-20的治療潛力,IL-8或許可以作爲鑒别患者是否可能從治療中受益的一個生物標記物。Sood表示在啟動臨床研發前還需要完成安全研究。不同於它們的近親信使RNAsMicroRNAs不編碼蛋白質。它們負責調控基因激活和表達。“我們一開始關注miR-200,是因爲已知miR-200可以抑制上皮間質轉化(EMT),且我們用一種方法可以利用納米顆粒靶向運送這些分子,”Sood說。

論文的第一作者、癌症醫學研究人員ChadPecot博士說,初期研究爲我們提供了一個新的視角。“文獻中的一些警示故事談到激素受體陽性的乳腺癌預後不良,因此我們決定深入了解相關機制。”miR-200效應因乳腺癌類型而異Sood和同事們對數百個來自癌症基因圖譜(CancerGenome Atlas)已注釋的卵巢癌、腎癌、乳腺癌和非小細胞肺癌樣本中的所有5miR-200家族成員的表達進行了分析。發現miR-200低表達與肺癌、卵巢癌和腎癌的生存不良相關,但在乳腺癌中它卻與生存率提高相關。然而,當他們對激素受體陽性的管腔乳腺癌(luminalbreast cancer),以及缺失激素受體或HER2蛋白的三陰性乳腺癌進行分析時,卻發現了驚人的差異。miR-200高水平表達與三陰性乳腺癌的生存率提高相關。由於缺乏治療靶點,三陰性乳腺癌比較難於治療。分析卵巢癌和肺癌細胞系的基因表達,指出了一個與IL-8CXCL1相關的血管發生網絡。通過挖掘公共miRNAmRNA數據庫,研究人員發現:miR-200家族5個成員中有4個的表達與IL-8呈負相關。肺癌、卵巢癌、腎癌和三陰性乳腺癌相比於激素受體陽性乳腺癌IL-8CXCL1表達升高。IL-8升高與肺癌、卵巢癌、腎癌和三陰性乳腺癌病例總體生存率較差有關。利用miR-200靶向癌細胞系可降低IL-8CXCL1的水平,並且研究小組還確定了這些基因的結合位點,證實了它們是miR-200的直接靶標。利用Sood和實驗治療學教授GabrielLopez開發的一種脂質納米顆粒運送miR-200家族成員治療小鼠,相比於對照組治療小鼠的肺癌腫瘤體積、大小及小血管密度均顯著減少。研究人員在腎癌、卵巢癌和三陰性乳腺癌中重複出了這些結果。miR-200納米粒子阻礙癌轉移在肺癌和三陰性乳腺癌小鼠模型中,利用miR-200納米脂質體治療顯著減小了原發性腫瘤的體積和其他器官轉移竈的數量及大小。研究人員在一個卵巢癌模型中也觀察到了相似的結果,並伴隨有IL-8水平和血管形成急劇下降。

其他的實驗表明,這些治療效應是源於miR-200阻斷了IL-8的水平。在具有大量人工合成IL-8的腫瘤中,腫瘤負荷不再減少。Pecot說,血液循環中IL-8水平與腫瘤負荷密切相關表明它或許可以充當miR-200治療的一個生物標記。

血管治療減少癌轉移達92%研究小組隨後利用一種殼聚糖納米顆粒直接將miR-200運送到血管。相比於對照,組合運送兩類miR-200將卵巢癌轉移減少了92%利用Sood和同事們開發的這一殼聚糖納米顆粒靶向第二種卵巢癌細胞系,他們證實治療小鼠體内原發性和轉移性腫瘤負荷及血管形成減少,且沒有觀察到明顯的毒性。

愛醫網推薦原文摘要:

Abstract The miR-200 family is well known to inhibit the epithelial-mesenchymal transition, suggesting it may therapeutically inhibit metastatic biology. However, conflicting reports regarding the role of miR-200 in suppressing or promoting metastasis in different cancer types have left unanswered questions. Here we demonstrate a difference in clinical outcome based on miR-200's role in blocking tumour angiogenesis. We demonstrate that miR-200 inhibits angiogenesis through direct and indirect mechanisms by targeting interleukin-8 and CXCL1 secreted by the tumour endothelial and cancer cells. Using several experimental models, we demonstrate the therapeutic potential of miR-200 delivery in ovarian, lung, renal and basal-like breast cancers by inhibiting angiogenesis. Delivery of miR-200 members into the tumour endothelium resulted in marked reductions in metastasis and angiogenesis, and induced vascular normalization. The role of miR-200 in blocking cancer angiogenesis in a ca

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