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小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病

  • 拼音:xiǎo ér X lián suǒ lín bā zǔ zhī zēng shēng xìng jí bìng 英文:

  X-連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease,XLP)爲一種T、B細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病,Epstein-Barr病毒(EBV)感染可加重該病的病程。

症狀體征

典型症狀 :黄疸 肝衰竭 貧血

 

  XLP患者僅對EBV特别敏感,對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、巨細胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應正常。臨床表現可歸納爲5種類型:

  1.爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合征(virus associated hematophagocytic syndrome,VAHS) 占58%,最爲常見。發生於5~17歲。表現爲CD8 T細胞、EBV感染B細胞和巨噬細胞大增生並在全身各髒器浸潤,造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎,輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和内皮細胞壞死。肝功能衰竭是引起死亡的常見原因。VAHS發生於90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點,大多數在EBV感染後1個月内死亡。

  2.丙種球蛋白異常 占31%。此型較爲常見,於EBV感染後,常有不同程度的低IgG血症,也可有IgM增高。淋巴組織(淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓)可發生壞死、化和缺失。

  3.淋巴組織惡性腫瘤 占30%。淋巴瘤總是發生於淋巴結以外部位,最常侵犯腸道回盲區,較少侵犯中樞神經系統、肝髒和腎髒。病理學通常是Burkitt型,少數爲霍奇金淋巴瘤;大多數爲B細胞性,少數爲T細胞性。

  4.再生障礙性貧血 占3%。少部分患兒在EBV感染後發展爲單純性再生障礙性貧血(全血細胞性貧血或純紅細胞再障),其發病機制知道很少。

  5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫 占3%。發展爲淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現爲肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細胞增殖主要爲CD4 T細胞活化的結果,與EBV感染可能無關。

    診斷:

  1.確診標准 同一母親所生的2個或2個以上男孩於EBV感染後表現爲XLP症狀。

  2.疑診標准 主要指標:男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關標記;或男性患兒於EBV感染後出現XLP臨床症狀;次要指標:EBV感染前高IgA或IgM血症;低IgG1或IgG3,EBV感染後抗EBNA抗體產生不當;噬菌體φX174刺激後不能發生lgM-IgG轉換。符合2項主要指標或1項主要指標和2項次要指標者,可確診爲XLP。

  3.可疑人群 母系一方有確診的XLP患者,任何與該母系有血緣關係的男性均爲可疑人群。

用藥治療

  

  (一)治療

  1.EBV感染前的預防性治療 定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白,以預防FIM的發生,但其效果並不可靠。不宜接種EBV疫苗,以防發生全身疫苗擴散。同種異體造血幹細胞移植是有效的治療措施,但宜於15歲前進行。

  2.FIM的治療 直到目前仍無有效地治療手段。依托泊苷(鬼臼乙叉甙)具有抑制巨噬細胞活性,可用於VAHS和骨髓再生危象。環孢素已被成功地用於嚴重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。

  3.低IgG血症的治療 給予規範的IVIG替代治療,以預防反複細菌和病毒性感染,但不能防止日後發生再生障礙性貧血和淋巴瘤。

  (二)預後

  236例XLP的病死率爲75%,其中70%死於10歲前,隻有2例存活到40歲時。157例XLP發展爲FIM和VAHS。FIM/VAHS、淋巴組織增生異常、異常免疫球蛋白血症和再生障礙性貧血的存活率分别爲4%,35%,55%和50%。

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飲食保健

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病理病因

  

  (一)發病原因

  遺傳學基礎:突變基因XLP(LYP)定位於Xq25,包括4個外顯子。其標記範圍爲DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。16例XLP臨床表型中,9例發現XLP(LYP)的SH2區存在基因突變。其功能與T淋巴細胞和B淋巴細胞表面信號淋巴細胞一激活分子(signaling lymphocyte-activation molecule,SLAM)有關,XLP(LYP)基因所編碼的蛋白質稱爲SLAM相關蛋白。

  (二)發病機制

  EBV感染可能僅爲XLP(LYP)基因缺失者發生XLP的誘因,在EBV感染前就有免疫缺陷。XLP合並致死性傳染性單核細胞增多症(FIM)的發病機制是淋巴細胞增殖失控,導致淋巴細胞浸潤各種器官,最終導致功能障礙。XLP患者Th2細胞功能亢進,而Th1細胞功能相對低下,可能與XLP合並致死性FIM有關。

檢查鑒别

常用檢查 :血液檢查 細胞免疫檢查 病毒感染免疫檢測 心電圖 B型超聲波檢查 顱腦CT檢查

 

  1.EBV感染前的實驗室檢查 一般而言,本病在EBV感染前無任何實驗室異常,僅部分病兒呈現不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴於限制性長段多態性分析以明確XLP(LYP)基因缺陷。

  2.EBV感染後的實驗室檢查

  (1)血液學改變:外周血和骨髓在EBV感染後的不同時期表現不同:

  ①早期(1~2周):外周血白細胞增高,出現大變異淋巴細胞,主要爲活化的T細胞。骨髓髓系增生活躍,伴核左移。

  ②中期:外周血全血象減少。骨髓淋巴樣細胞廣泛浸潤,主要爲活化的T細胞和漿細胞,伴有細胞壞死和組織細胞吞噬血細胞現象(VAHS)。

  ③晚期:骨髓大量壞死,VAHS更爲突出。

  (2)免疫學檢查:EBV感染的早期,外周血T細胞和B細胞數量正常,但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降,多數患兒CD8細胞數量增多,CD4/CD8細胞比率降低,低Ig血症和抗體反應低下。

  T細胞分泌IFN-γ的能力下降,而合成IL-2的功能正常。NK細胞功能在EBV感染前正常,感染時增高,而感染後降低。皮膚遲發反應呈陰性。

  3.病毒學檢查 XLP患者初次EBV感染的異常反應包括抗EBV核抗原(EBNA)抗體滴度下降或缺乏,抗EBV殼抗原(VCA)抗體滴度變化不一,PCR技術檢測EBV基因組或組織化學染發現淋巴組織中存在EBNA可明確EBV感染(陽性率可達100%)。 4.其他檢查 FIM急性期時,肝功能異常包括血清轉氨酶、乳酸脱氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應陽性。

  應常規做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等,以了解心、肝、脾、腎、腦及腸(回盲區)的病變情況。

  

  XLP的臨床表現複雜,應與下列疾病相鑒别。包括散發性致死性傳染性單核細胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis,SFIM)、非X-連鎖嚴重EBV感染綜合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)、XLA、X連鎖高IgM血症、Fas缺陷和CVID。

  1.散發性致死性傳染性單核細胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis,SFIM) 大約3000例IM患者中,有1例爲致死性,發病年齡平均爲5.5歲,而XLP患兒合並致死性IM的發病平均年齡爲2.5歲。該病非X-連鎖遺傳,故發病無性别差異。急性期過程與XLP合並IM相似,但不會發生低免疫球蛋白血症和淋巴瘤。

  2.非X-連鎖嚴重EBV感染綜合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections) 該病少見,NK細胞活性下降和EBV感染發生前常有反複細菌性感染,其常染體遺傳方式有助於與XLP鑒别。

  3.X-連鎖無丙種球蛋白血症(XLA) 患兒外周血B細胞缺乏,各種免疫球蛋白均低下或缺如。抗體反應缺陷而致反複細菌性感染,但對EBV感染的敏感性並無增強。DNA分析發現Btk基因突變可確診本病。

  4.X連鎖高IgM血症(X-linked hyper IgM syndrome,XHIM) 血清IgM正常或增高,其他免疫球蛋白類别均下降,反複發生細菌性或機會感染,但對EBV感染的敏感性未增高。基因分析可發現CD40配體基因突變。

  5.Fas缺陷 爲一少見疾病,由於Fas基因突變,使淋巴細胞大增生,發生非惡性淋巴結病、肝脾腫大、高免疫球蛋白血症和自身免疫現象。外周血發現增多的CD3 CD4- CD8-淋巴細胞。臨床表現出現在嬰兒期。

  6.普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID) 血清部分或全部免疫球蛋白類别水平下降,抗體反應差,多數病人B細胞數正常,但不能分化爲產生抗體的漿細胞。對EBV感染的敏感性不增高,也不是X-連鎖遺傳,易於鑒别。

並發病症

  

  爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合征可造成爆發性肝炎,骨髓增生不良,脾廣泛白質壞死,心肌炎,腎炎,肝功能衰竭等;丙種球蛋白異常型可至淋巴組織壞死、化和缺失;淋巴組織惡性腫瘤型可發生各種淋巴瘤;可發生再生障礙性貧血;發生動脈瘤或動脈壁擴張性損壞,發生肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。

預防護理

 

  1.積極防治EB病毒感染 提倡母乳喂養,定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白,以預防FIM的發生,不宜接種EBV疫苗。

  2.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特别是風疹病毒感染)等,則可損傷胎兒的免疫系統,特别是在孕早期,可使包括免疫系統在内的多系統受累。故加強孕婦保健特别是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線,慎用一些化學藥物,注射風疹疫苗等,盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養,及時治療一些慢性病。

  3.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式,但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性;如果一個小孩患有常染體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病,就要告訴父母親,他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病,如慢性肉芽腫病,患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測,如果發現有患者,同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查,患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。

  4.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷,如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脱氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血症、嚴重聯合免疫缺陷病,從而中止妊娠,防止患兒的出生。X-連鎖淋巴組織增生性疾病是一種相對少見的疾病,但早期准確診斷,及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產前診斷甚至宮内治療)非常重要。

  

 

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  • 創建者:醫家 (2013/4/4 2:55:11)
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